La saison 5 suivra probablement les suites du meurtre du commandant Fred Waterford (Joseph Fiennes ) par June dans le final de la saison 4 et sa vie au Canada. Cela dit, si June s’est échappée de Gilead à la fin de la dernière saison, d’autres personnes tentant de quitter le pays totalitaire pourraient devenir un point central de la narration.
Il semble que la jeune servante Esther Keyes (McKenna Grace) pourrait avoir un rôle important. L’actrice l’a laissé entendre au Hollywood Reporter: « J’ai l’impression qu’il n’y a qu’une seule June. Mais il y a toute la rébellion et il y a toutes ces autres filles. Donc, il y a une June et je suppose qu’il y a aussi une Esther ! Nous verrons ce qu’elle fera dans la prochaine saison », a déclaré Grace.