En 2022, vingt ans après la mystérieuse destruction de Raccoon City par le gouvernement américain, Billie et Jade emménagent à New Raccoon City, une ville créée par Umbrella Corporation, une multinationale spécialisée dans la recherche pharmaceutique en difficulté et qui cherche à se racheter une image à la suite de nombreux scandales l’ayant touchée dans le passée. Elle est maintenant dirigée par Evelyn Marcus, fille de James Marcus, l’un des fondateur de la société. Ce déménagement est dû au fait que Umbrella ai proposé à Albert, qui avait déjà travaillé pour la société dans le passé, un poste à responsabilité afin de les aider à contrôler le virus T, une arme biologique rétrovirale. Les filles vont alors découvrir les sombres secrets de la ville et d’Umbrella.
En 2038, le virus T a ravagé le monde et réduit l’humanité à 15 millions de réfugiés vivant dans des cités-états fortifiées, entourés par six milliards de monstres ayant contractés le virus. Umbrella est la seule organisation restante sur terre et bénéficie d’un grand pouvoir ainsi que d’un arsenal militaire important. Elle est à la recherche de Jade, dont la mission est de les détruire.