Comme son nom l’indique, la série est basée sur le personnage de Loki, issu des comics Marvel. Tom Hiddleston y reprend son rôle du Dieu de la Malice. Il est accompagné par Owen Wilson (Mobius M. Mobius) et Gugu Mbatha-Raw (Ravonna Renslayer).
La série décrit les aventures du dieu Loki, mort des mains de Thanos au début du film Avengers : Infinity War, mais encore en vie dans une réalité alternative créée lors d’un retour dans le passé dans Avengers: Endgame. Après avoir mis la main sur le Tesseract pour s’échapper, il va tenter de modifier le cours de l’Histoire.
Alors que Loki a été tué par Thanos dans Avengers : Infinity War, l’histoire prend place plus tôt, en 2012, dans une réalité alternative créée par le Casse Temporel des Avengers après que le Loki de 2012 se soit échappé avec le Tesseract. Le dieu de la Malice veut se servir des pouvoirs du Tesseract pour changer le cours de l’histoire humaine. Après son évasion, il est emmené auprès du Tribunal des Variations Anachroniques (ou TVA), un organisme qui agit pour empêcher toute personne qui tenterait d’altérer le passé ou le futur.
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