En 2022, vingt ans ont passé depuis la mystérieuse destruction de Raccoon City par le gouvernement américain. Sœurs jumelles de 14 ans, Billie et Jade Wesker, emménagent avec leur père Albert, à New Raccoon City, une ville créée de toutes pièces par Umbrella Corporation en Afrique du Sud. Cette multinationale, spécialisée dans la recherche pharmaceutique, est en déficit d’image, la faute à de nombreux scandales l’ayant éclaboussée durant les années précédentes.
La multinationale est maintenant dirigée par Evelyn Marcus, fille de James Marcus, l’un de ses fondateurs, et qui cherche à redorer le blason de sa société. Le déménagement de la famille Wesker est dû au fait que Umbrella a proposé à Albert, ayant travaillé auparavant pour la multinationale, un poste à responsabilités afin d’apporter son aide à contrôler le virus T, une arme biologique rétrovirale. Les deux sœurs vont alors découvrir les sombres secrets de la ville et d’Umbrella.